Ergebnisse & Limitationen

Falsch positive und falsch negative Ergebnisse des NIPT – Nicht-invasiven Pränataltest

Im Vergleich zu einem konventionellen Trisomie-Screening (biochemische Parameter und Ultraschall) hat der NIPT – Nicht-invasive Pränataltest eine niedrigere Falsch-Positiv-Rate und birgt als nicht-invasive Untersuchungsmethode nicht das Risiko einer eingriffsbedingten Fehlgeburt. In Kombination und Ergänzung mit dem Ersttrimester-Screening kann ein NIPT in Bezug auf die Fragestellung einer Trisomie 21, 13 oder 18 die Zahl unnötiger invasiver Untersuchungen bei unauffälligen Schwangerschaften reduzieren.

Generell gilt aber: Das NIPT-Verfahren ist keine diagnostische Untersuchung. Der NIPT ist ein Screening-Test, der einer Wahrscheinlichkeitsberechnung dient, die bei einem auffälligen Befund durch ein anderes, meist invasives Verfahren überprüft werden muss. Es sind sowohl falsch-positive als auch falsch-negative Testergebnisse möglich. Die Testergebnisse dürfen nicht als alleinige Grundlage für die Diagnose oder Entscheidungen hinsichtlich einer Fortsetzung oder eines Abbruchs der Schwangerschaft verwendet werden.

Ursachen für falsch negative Ergebnisse:

Trotz einer guten Test-Sensitivität und hoher Erkennungsrate von autosomalen Trisomien, insbesondere der Trisomie 21, ist in der Aufklärung der Patientin immer auf die Möglichkeit eines falsch-negativen Testergebnisses hinzuweisen.

Ursachen für falsch positive Ergebnisse:

Falsch-positive Ergebnisse sind möglich. Für ein falsch-positives Ergebnis gibt es sowohl technisch-analytische als auch - häufiger - biologische Gründe.

Biologische Ursachen eines falsch-positiven Ergebnisses können sein:

sehr oft: ein auf die Plazenta beschränktes Mosaik
ein Vanishing Twin
ein (somatisches) chromosomales Mosaik der Mutter oder eine maternale Copy-Number-Variation (CNV)
sehr selten: eine proliferative-hämatologische oder solide Tumorerkrankung der Mutter,
sehr selten: Z. n. Organtransplantation, Bluttransfusion

Im Hinblick auf die Beratung der Patientin und auf Konsequenzen für die laufende Schwangerschaft sollten biologische Ursachen eines „falsch-positiven“ Ergebnisses immer in Betracht gezogen werden.

Ein auffälliges Ergebnis des NIPT – Nicht-invasiven Pränataltest sollte in jedem Fall durch eine diagnostische Punktion abgeklärt werden. Bei einer Diskrepanz von Testergebnis und dem Befund der diagnostischen Punktion bitten wir immer um Rückmeldung.

Testversagen: "kein Ergebnis" im NIPT – Nicht-invasiven Pränataltest

Ein Testversagen aufgrund eines nicht erzielbaren oder nicht interpretierbaren Ergebnisses („no call“ - Testergebnis) stellt die Patientin und die betreuende Gynäkologin/den betreuenden Gynäkologen vor Fragen.

Generell kann es auch aus technischen Gründen zu einem Testversagen kommen, ohne dass dies Bedeutung für die betreffende Schwangerschaft hat. Höhere Ausfallraten sind für die Bestimmung der gonosomalen Aneuploidien berichtet ^[1]. Bekannte Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit für ein Testversagen erhöhen sind eine Adipositas der Schwangeren und die Gabe von niedermolekularem Heparin. Ein Testversagen, insbesondere aufgrund eines zu niedrigen Anteils an cffDNA, wurde aber auch in Zusammenhang mit einem erhöhten Anteil (bis zu 4,7 % vs. 0,4 %) fetaler (oder plazentarer) Aneuploidien gebracht ^[2]. Amerikanische Fachgesellschaften empfehlen eine diagnostische Punktion, wenn eine zu geringe Menge an cffDNA als Ursache des Testversagens angesehen wird ^[3]. Zu der Option einer Testwiederholung, um ein Ergebnis zu erzielen, äußern sich die amerikanischen Fachgesellschaften uneinheitlich ^[3,4]. Da (mit)ursächliche biologische Faktoren für ein Testversagen letztlich nicht ausgeschlossen werden können, ist in Zusammenschau mit den Ultraschallbefunden und ggf. weiteren Screeningparametern im Einzellfall eine diagnostische Punktion zu erwägen, um eine fetale Chromosomenstörung auszuschließen.

Literatur:
[1] Gil MM et al. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017 Sep;50(3):302-314.
[2] Norton ME, et al. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med. 2015; 23;372(17):1589-97.
[3] Practice Bulletin No. 163: Screening for Fetal Aneuploidy. Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Committee on Genetics, and the Society for Maternal-Fetal Medicine. Obstet Gynecol. 2016;127(5):e123-37.
[4] Gregg AR, et al. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med. 2016;18(10):1056-65.

Spezielle Limitationen des NIPT

Seltene autosomale Trisomien, strukturelle Chromosomenveränderungen, Mosaike und Polyploidie

Mit den aktuellen Testvarianten des NIPT können generell keine Aussagen zu seltenen autosomalen Trisomien, strukturellen Chromosomenveränderungen, zu Mosaiken oder einer Polyploidie getroffen werden. Chromosomenstörungen, bei denen nicht die getesteten Chromosomen bzw. Chromosomenstörungen betroffen sind, sowie andere genetische Erkrankungen, sind nicht Gegenstand der Untersuchung.

Monogenetische Erkrankungen

Andere genetische Erkrankungen dir ursächlich nicht das gesamte Chromosom betreffen, d. h. alle monogenen Erkrankungen (z. B. Syndrome mit Entwicklungsstörungen, rezessiv vererbte Stoffwechseldefekt) werden nicht erkannt.

Fetale Mosaike, fetoplazentare Diskrepanzen

Die im NIPT untersuchten DNA-Fragmente stammen (ebenso wie die Zellen der Kurzzeitkultur in der Chorionzottenbiopsie) maßgeblich aus der äußeren Zellmasse der Plazenta (dem Zytotrophoblasten) und werden durch Apoptose und Nekrose von Trophoblastzellen freigesetzt. Die Erkenntnissicherheit einer NIPT kann daher nicht größer als die Erkennungssicherheit der Direktpräparation nach einer Chorionzotten-Biopsie sein. Ebenso wie bei der Chorionzottendiagnostik können sich diskordante Ergebnisse zwischen Plazentagewebe und Fetus ergeben. Diese Situation wird bei ca. 1-2 % aller intakten Schwangerschaften beobachtet. Fetale Mosaike und fetoplazentare Diskrepanzen können Ergebnis und Interpretation eines NIPT beeinflussen. Im Falle einer fetoplazentaren Diskrepanz kann es sein, dass das NIPT-Ergebnis für das ungeborene Kind nicht repräsentativ ist. Falsch positive Testergebnisse erscheinen möglich, wenn durch den NIPT hochsensitiv (lokale) Plazentamosaike erkannt werden, die in einer Punktion entgehen weil der von einem Mosaik betroffene Bereich der Plazenta nicht biopsiert wurde und zu einem negativen CVS-Ergebnis führen. Fetale Mosaike oder fetoplazentare Diskrepanzen der Trisomien 21, 18, 13 bzw. gonosomaler Aneuploidien können einer Detektion auch entgehen und Ursache von falsch negativen Testergebnissen sein.

Vanishing Twin

Die von der Plazenta stammende cffDNA hat eine sehr kurze Halbwertszeit, sodass vorangegangene Schwangerschaften den NIPT i. d. R. nicht beeinflussen. Ein vorliegender oder nicht erkannter vanishing twin kann jedoch ausreichend cffDNA zum Gesamt-cffDNA-Anteil beitragen und das NIPT Ergebnis verfälschen. Da fetale Aneuploidien häufige Ursache eines vanishing twins sind, wird angenommen, dass eher mit einem falsch positiven NIPT Ergebnis zu rechnen ist. Möglich sind aber auch falsch negative NIPT Ergebnisse. Bei einem im Ultraschall darstellbaren vanishing twin ist ein NIPT folglich nur eingeschränkt interpretierbar. Da es wenig Daten zum Verlauf der Freisetzung von cffDNA im Resorbtionsprozess eines vanishing twins gibt, sind bei bekanntem Z. n. vanishing twin die oben genannten Einschränkungen zu bedenken.

Maternales Mosaik

Ein maternales Mosaik, z.B. für ein Turner-Syndrom (45,X/46,XX), kann zu einem auffälligen NIPT Ergebnis führen, das für das ungeborene Kind nicht repräsentativ ist. Derartige maternale Mosaike betreffen vorrangig die Gonosomen und können Ursache von falsch positiven NIPT Ergebnissen für gonosomale Aneuploidien sein.

Maternale gonosomale Aneuploidie

Eine bei der Mutter vorliegende gonosomale Aneuploidie wie das Triple X-Syndrom kann zu einem auffälligen NIPT führen, ohne dass das Ergebnis für das ungeborene Kind repräsentativ ist.

Andere maternale genetische Erkrankungen

Maternale hämatologische oder solide Tumorerkrankungen, Copy Number Variants (CNV, Kopienzahlvariationen) sowie seltene Genveränderungen in untersuchten Genregionen können in sehr seltenen Fällen zu einem diskordanten NIPT Ergebnis führen, das für das ungeborene Kind nicht repräsentativ ist.