In der Standard Exom- oder Genomdiagnostik wird die Methylierung der DNA nicht erfasst. Erkrankungen, die nur an einer veränderten Methylierung erkannt werden, stellen daher eine diagnostische Lücke dar, insbesondere bei komplexen syndromalen Erkrankungen.
Durch die Erfassung von spezifischen Veränderungen der Methylierung können sowohl Imprinting-Erkrankungen als auch Episignaturen erkrankt werden:
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ID 1070.00 Komplexe Syndrome mit Methylierungsauffälligkeiten°
Erfasste Imprintingerkrankungen:
Erfasste Epigenetische Signaturen*:
Angelman Syndrom; Beckwith-Wiedemann Syndrom; Diabetes mellitus, transient neonatal 1; Kagami-Ogata Syndrom; Mulchandani-Bhoj-Conlin Syndrom; Prader-Willi Syndrom; Pseudohypoparathyroidismus Typ IA und IB; Silver-Russell-Syndrom 1 und 2; Temple Syndrom; Multi-Locus Imprinting Disturbances.
CHD7, CREBBP, EP300, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCG, FANCI, FANCL, KAT6B, KDM6A, KMT2D, POGZ, PQBP1, PRR12, ZNF699.
* Pathogene Varianten, insbesondere in Genen, die an der Regulierung epigenetischer Prozesse und der Chromatinstruktur beteiligt sind, können ein sehr spezifisches, genomweites Methylierungsprofil ergeben, das sich signifikant vom Methylierungsprofil in Kontrollkohorten unterscheidet. Dieses spezifische Profil wird als "Episignatur" bezeichnet. Eine solche Episignatur wurde inzwischen für mehr als 60 Krankheiten klinisch validiert. Bei Nachweis einer gen- oder gengruppenspezifischen epigenetischen Signatur kann eine Re-Evaluation der entsprechenden Sequenzierdaten oder eine erweiterte Sequenzierung inklusive nicht-kodierender Bereiche sinnvoll sein, um eine zu vermutende primäre krankheitsursächliche Veränderung zu identifizieren. Umgekehrt kann der Nachweis einer charakteristischen epigenetischen Signatur die mögliche Krankheitsursächlichkeit einer Variante unklarer Signifikanz untermauern und eine klinische Verdachtsdiagnose erhärten.
Referenzen:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK550348/
PMIDs: 30459321, 29304373, 30929737
° nicht akkreditierte Analyse