VEXAS-Syndrom (UBA1-Gen)

VEXAS ist eine spät-beginnende (late-onset) Autoinflammationserkrankung, die mit somatischen Varianten des X-chromosomalen UBA1-Gens assoziiert ist.

Das Akronym VEXAS steht für: Vakuolen in myeloiden und erythroiden Progenitor Zellen, E1 Enzym Defizienz (wichtig für die Ubiquitinierung und z.B. Abbau von Proteinen), X-chromosomal, Autoinflammation, Somatisch.

Symptomatik:

Der typische Patient mit VEXAS ist männlich und über 50 Jahre alt, hat wiederkehrendes Fieber unklare Genese und / oder systemische Entzündungen. Die serologischen Entzündungszeichen sind meist stark erhöht. Frauen erkranken ebenfalls, wenn auch deutlich seltener an VEXAS, bisher sind 2 Frauen mit X-Monosomie und VEXAS beschrieben

VEXAS zeigt unterschiedliche klinische Manifestationen (s. Tabelle) und kann eine Phänokopie von autoinflammatorischen Erkrankungen sein. Hierzu zählen rezidivierende  Polychondritis (RP, typischerweise mit Beteiligung des Nasen-/Ohrenknorpels), Polyarteriitis nodosa oder Riesenzellarteriitis oder Sweet Syndrom (akute febril neutrophile Dermatose mit druckdolenten Papeln mit Ödem der oberen Dermis, Alveolitis, Nierenbeteiligung, Amyloidose). 

Patienten mit VEXAS zeigen häufig hämatologische Manifestationen mit Zytopenien, insbesondere makrozytärer Anämie, Thombozytopenie. Venöse thrombembolische Ereignisse treten gehäuft auf. Im Verlauf können hämatologische Systemerkrankungen auftreten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS) (35% -50%), Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MUGS) (7%-10%), Multiples Myelom (MM) 1%.

Therapie

• Das VEXAS-Syndrom ist als autoinflammatorisches Syndrom einer immunmodulatorischen/immunsuppressiven Therapie zugänglich. Die Behandlung beruht auf dem Einsatz von Disease Modfying Anti Rheumatic Drugs (DMARD) wie zB. Methotraxat (konventionell) oder Antil Il-1, Anti Il-6, JAK Inibitoren. Steroide sind ebenfalls effektiv, allerdings wegen ihrer Nebenwirkungen im Einsatz eingeschränkt. Eine Standard Therapie und Leitlinien sind in der Entwicklung.
  
  
• Die allogene (Fremdspender-) Knochenmarktransplation bietet einen kurativen Ansatz für einzelne Patienten, allerding müssen auch hier noch Kriterien für die Entscheidung zur AHSCT bestimmt werden und optimale Konditionierungsregime entwickelt werden.

Genetik:

• Genetisch beruht das VEXAS-Syndrom auf somatischen Varianten UBA1-Gens, die in einer VAF (Variant Allele Frequency) von 30-90% im peripheren Blut vorliegen. Der exakte Zeitpunkt des Entstehens der Variante ist unbekannt. Ebenso sind die Mechanismen unbekannt, die eine klonale Expansion vorantreiben, die in zirkulierender myeloischen Zellen sehr ausgeprägt ist, nicht aber in T‑ oder B‑Lymphozyten.
  
  
• Variantenspektrum:
  Hot Spot Varianten: p.M41T (45%-50%), p.M41V (21-30%), p.M41L (18%).
  Splice acceptor Site Varianten (6%) führen zu einem Ausfall der UBA1b–Isoform Transkription.
  Seltene Missense Varianten führen zu einer reduzierten katalytischen Aktivität aller Isoformen.

• Erbgang und Penetranz: Als somatische Varianten, die sich nicht im Keimzellgewebe finden, werden UBA1-Varianten nicht an Nachkommen weitergegeben. Keimbahnvarianten des X-chromosomalen UBA1-Gens sind dagegen als Ursache der X-gebundenen spinalen Muskelatrophie Typ 2 bekannt (SMAX2, MIM 301830). VEXAS zeigt eine Penetranz von nahezu 100%, unabhängig von der VAF.

Epidemiologie:

• Prävalenz ca. 1: 4000 Männern >50J, z.T. präsymptomatisch, z.T. hämatologische/ pulmonale Beschwerden, ca. 1:10.000 für VEXAS Vollbild.

VEXAS – typische Symptome